Análise das interações moleculares do antígeno nuclear de prolifera-ção celular

Authors

  • Camila Langer Marciano
  • Fabrício Garmus Sousa

DOI:

https://doi.org/10.55905/oelv21n9-138

Keywords:

farmacogenômica, pcna, câncer, nci-60, replicação

Abstract

O câncer é uma doença decorrente de alterações no DNA que levam a instabilidade genômica e proliferação descontrolada das células. Os genes de reparo ao DNA (DDR) são responsáveis por manter a integridade genômica e ao sofrerem mutações acabam desencadeando a formação de tumores. Em vista disso, o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) mostra-se bastante relevante, uma vez que ele participa do processo de replicação auxiliando as DNA polimerases na formação das novas fitas de DNA e também, atua em diversos mecanismos de reparo juntamente com importantes genes de cada via. Assim, foi construído um banco de dados em linguagem de programação R através do portal CellMiner na qual foram pesquisadas as informações sobre níveis proteicos (RPPA), metilação de promotores, mutação, expressão gênica de mRNA e microRNA nas linhagens do NCI-60 (National Cancer Institute Panel of Cancer Cells). Foram confirmadas algumas relações já conhecidas, incluindo LIG1 e FEN1, porém, outras pouco conhecidas como SRSF7 e TRA2B que controlam o splincing pre-mRNA para exportação de histonas. Destacando-se aquelas presentes em um locus diferente do PCNA, enfatizando assim, a suas correlações funcionais em inúmeros processos, principalmente para instabilidade genômica. Entretanto, mais estudos são necessários para que se possa esclarecer mais sobre esse tema e assim permitir que a farmacogenômica se desenvolva possibilitando tratamentos com melhores resultados.

References

BAPLE, E. L.; CHAMBERS, H.; CROSS, H. E.; FAWCETT; H., NAKAZAWA, Y.; CHIOZA, B. A., et al. Hypomorphic PCNA mutation underlies a human DNA repair disorder. J. Clin. Invest., v. 124, n. 7, p. 3137-46, 2014. DOI: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/15384101.2014.969994. Acessado em: 8 de Janeiro de 2019

BRUNING, J. B., SHOMOO, Y. Structural and thermodynamic analysis of human PCNA with peptides derived from DNA polymerase-delta p66 subunit and flap endo-nuclease-1. Structure, v. 12, n. 12, p. 2209-19, 2004. DOI: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0969212604003533. Acessado em: 12 de Janeiro de 2019.

CAZZALINI, O., SOMMATIS, S., TILHON, M., DUTTO, I. BACHI, A., RAPP, A., et al. CBP and p300 acetylate PCNA to link its degradation with nucleotide excision repair synthesis. Nucleic Acids Research, v. 42, n.13, p.8433-48, 2014. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gku533. Acessado em 15 de Dezembro de 2018.

CHEN, S., LEVIN, MK., SAKATO, M., ZHOU, Y., HINGORAMI, MM. Mecha-nism of ATP-driven PCNA clamp loading by S. cerevisiae RFC. J. Mol. Biol., v. 388, n. 3, p. 431-42, 2009. DOI: 10.1016/j.jmb.2009.03.014. Acessado em 05 de Março de 2019.

CHEN, X., BOSQUES, L., SUNG, P., KUPFER, GM. A novel role for non-ubiquitinated FANCD2 in response to hydroxyurea-induced DNA damage. Oncogene, v. 35, n. 1, p. 22-34, 2016. DOI: 10.1038/onc.2015.68.Acessado em 10 de Março de 2019.

CHOE, K. N., MOLDOVA, GL. Forging ahead through darkness: PCNA, still the principal conductor at the replication fork. Mol. Cell, v. 65, n. 3, p. 380-392, 2018. DOI: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276516308632. Acessado em: 9 de Outubro de 2018.

FENG, W., GUO, Y., HUANG, J., DENG, Y., ZANG, J., HUEN, MS. TRAIP regulates replication fork recovery and progression via PCNA. Cell Discov., v. 2, p. 16016, 2016. DOI: https://www.nature.com/articles/celldisc201616. Acessado em: 5 de Janeiro de 2019.

GOHLER, T., MUNOZ, IM., ROUSE, J., BLOW, JJ. PTIP/Swift is required for effi-cient PCNA ubiquitination in response to DNA damage. DNA Repair, v. 7, n. 5, p. 775-87, 2008. DOI: 10.1016/j.dnarep.2008.02.001.Acessado em 15 de Março de 2019.

HANAHAN, D., WEINBERG, R. A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, v.144, n. 5, p. 646–74, 2011. DOI: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867411001279. Acessado em 20 de Julho de 2018.

HARGOUS, Y., HAUTBERGUE, G. M., TINTARU, A. M., SKRISOVSKA, L., GOLOVANOV, A. P., STEVENIN, J. et al. Molecular basis of RNA recognition and TAP binding by the SR proteins SRp20 and 9G8. Embo J., v. 25, n. 21, p. 5126–5137, 2006. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601385.Acessado em 04 de Abril de 2019.

HUANG, GN., HUSO, DL., BOUYAIN, S., TU, J., MCCORKELL, KA., MAY, MJ. et al. NFAT binding and regulation of T cell activation by the cytoplasmic scaffolding Homer proteins. Science, v. 319, n. 5867, p. 476-81, 2008. DOI: 10.1126/science.1151227. Acessado em 04 de Abril de 2019.

HU, L., KIM, TM., SON, MY., KIM, SA., HOLLAND, CT., TATEISHI, S.et al. Two replication fork maintenance pathways fuse inverted repeats to rearrange chromosomes. Nature, v. 501, n. 7468, p. 569-72, 2013. DOI: 10.1038/nature12500. Acessado em 15 de Março de 2019.

INOUE, A., KIKUCHI, S., HISHIKI, A., SHAO, Y., HEAYH, R., EVISON, BJ., et al. A small molecule inhibitor of monoubiquitinated Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) inhibits repair of interstrand DNA cross-link, enhances DNA double strand break, and sensitizes cancer cells to cisplatin. J. Biol. Chem., v.289, n. 10, p. 109-20, 2014. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M113.520429. Acessado em: 2 de Fevereiro de 2019.

Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Rio de Janeiro: INCA, 2017. 128 p.: il. color. Disponível em: http://www1.inca.gov.br/estimativa/2018/estimativa-2018.pdf. Acessado em 15 de Ju-nho de 2018.

KANDOTH, C., MCLELLAN, M. D., VANDIM, F., YE, K., NIU, B., LU, C., et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature, v. 502, n. 7471, p. 333-9, 2013. Disponível em: https://www.nature.com/articles/nature12634. Acessado em: 3 de Outubro de 2018.

LANDI, MT., CHATTERJEE, N., YU, N., GOLDIN, LR., GOLDSTEIN, AM., RO-TUNNO, M. et al. A genome-wide association study of lung cancer identifies a region of chromosome 5p15 associated with risk for adenocarcinoma. Am. J. Hum. Genet., v. 85, n. 5, p. 679-91, 2009. DOI: 10.1016/j.ajhg.2009.09.012. Acessado em 13 de Abril de 2019.

LEI, M. The MCM complex: its role in DNA replication and implications for cancer therapy. Curr. Cancer Drug Targets, v. 5, n. 5, p. 365-80, 2005. DOI: 10.2174/1568009054629654.

Acessado em 20 de Março de 2019.

LEUNG, W., BAXLEY, RM., MOLDOVAN, GL., BIELINSLY, AK. Mechanisms of DNA Damage Tolerance: Post-Translational Regulation of PCNA. Genes (Basel), v. 10, n. 1, p. 10, 2018. DOI: https://www.mdpi.com/2073-4425/10/1/10. Acessado em 20 de Janeiro de 2019.

LIU, D., KEIJZERS, G., RASMUSSEN, LJ. DNA mismatch repair and its many roles in eukaryotic cells. Mutat. Res., v. 773, p. 174-187, 2017. DOI: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1383574217300339. Acessado em 5 de Ja-neiro de 2018

MAESTINI, E. PAGNAMENTA, AT., LAMB, JÁ., BACCHELLI E., SYKES, NH., SOUSA, I. et al. High-density SNP association study and copy number variation analy-sis of the AUTS1 and AUTS5 loci implicate the IMMP2L-DOCK4 gene region in au-tism susceptibility. Mol. Psychatry, v. 15, n. 9, p. 954-68, 2010. DOI: 10.1038/mp.2009.34.

Acessado em 12 de Abril de 2019.

MAILAND, N., GIBBS-SEYMOUR, I., BEKKER-JENSEN, S. Regulation of PCNA-protein interactions for genome stability.Nat. Rev. Mol. Cell Biol., v. 14, n. 5, p. 269-82, 2013. DOI: https://doi.org/10.1038/nrm3562. Acessado em : 3 de Outubro de 2018.

MAHLER, M., MIYACHI, K., PEEBLES, C., FRITZLER, MJ. The clinical signifi-cance of autoantibodies to the proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Autoimmun Rev., v. 11, n. 10, p. 771-5, 2012.

DOI:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997212000407?via%3Dihub. Acessado em: 5 de Outubro de 2018.

MOLDOVAN, GL., PFANDER, B., JENTSCH, S. PCNA, the maestro of the replication fork. Cell., v. 129, n. 4, p. 665-79, 2007. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.05.003. Acessado em: 5 de Outubro de 2018.

PERUCCA, P., MOCCHI, R., GUARDAMAGNA, I., BASSI, E., SOMMATIS, S., NARDO, T. A damaged DNA binding protein 2 mutation disrupting interaction with proliferating-cell nuclear antigen affects DNA repair and confers proliferation ad-vantage. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell Res., v. 1865, n. 6, p. 898-907, 2018. DOI: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0167488918300569. Acessado em: 3 de Janeiro de 2019.

SALK, JJ., FOX, EJ., LOEB, LA. Mutational Heterogeneity in Human Cancers: Origin and Consequences. Annu. Rev. Pathol., v. 5, p. 51–75, 2010. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-121808-102113. Acessado em: 4 de Dezembro de 2018.

SQUASSINA, A., MANCHIA, M., MANOLOPOULOS, VG., ARTAC, M., LAPPA-MANAKUO, C., KARKABOUNA, S., et al. Realities and expectations of pharmacogenomics and personalized medicine: impact of translating genetic knowledge into clinical practice. Pharmacogenomics, v. 11, n. 8, p. 1149-67, 2010. DOI: https://doi.org/10.2217/pgs.10.97. Acessado em 10 de Junho de 2018.

SOUSA, F.G., MATUO, R., TANG, SW., RAJAPAKSE, VN., LUNA, A., SANDER, C.,et al. Alterations of DNA repair genes in the NCI-60 cell lines and their predictive value for anticancer drug activity. DNA Repair (Amst), v. 28, p. 107-15, 2015. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2015.01.011. Acessado em 20 de Julho de 2018.

STRZALKA, W.; ZIEMIENOWICZ, A. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA): a key factor in DNA replication and cell cycle regulation. Ann. Bot., v. 107, n. 7, p. 1127-40, 2011. DOI: 10.1093/aob/mcq243. Acessado em 12 de Abril de 2019.

ULRICH, HD., TAKAHASHI, T. Readers of PCNA modifications. Chromosoma, v. 122, n. 4, p. 259-74, 2013. DOI: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00412-013-0410-4. Acessado em 29 de Janeiro de 2018.

WANG, SC. PCNA: a silent housekeeper or a potential therapeutic target? Trends Pharmacol. Sci., v. 35, n. 4, p. 178-86, 2014. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2014.02.004. Acessado em 3 de Dezembro de 2018.

Published

2023-09-26

How to Cite

Marciano, C. L., & Sousa, F. G. (2023). Análise das interações moleculares do antígeno nuclear de prolifera-ção celular. OBSERVATÓRIO DE LA ECONOMÍA LATINOAMERICANA, 21(9), 13031–13047. https://doi.org/10.55905/oelv21n9-138

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